by | 21 de Oct de 2023 | Blogs & Redes, Ortodoncia | 0 comments

¿Qué hay en una cara?

Introducción

El rostro humano es una estructura compleja que demuestra una variación casi infinita mientras se ajusta al mismo plan organizacional básico. Comprender cómo se establecen estructuras morfológicas complejas como la cara durante el desarrollo sigue siendo un desafío importante en biología, y no sorprenderá a los ortodoncistas que la genética desempeñe un papel vital en este proceso. Durante los últimos treinta años, se han identificado muchos genes importantes principalmente mediante el análisis de ratones mutantes y estudios de vinculación de trastornos mendelianos en humanos. Sin embargo, ha sido más difícil dilucidar el papel de las variantes genéticas menores, las influencias epigenéticas y los factores ambientales, principalmente porque requiere investigación a nivel poblacional. Sólo hace relativamente poco tiempo que se han establecido las técnicas necesarias de elaboración de perfiles de todo el genoma basadas en la población. En este estudio, los autores han combinado un fenotipado de variación facial de alta precisión con algunos de estos análisis genéticos sofisticados utilizando varios conjuntos de datos internacionales accesibles para identificar regiones del genoma asociadas con la variación facial.

¿Que hicieron?

El estudio utilizó escaneos tridimensionales (3D) de la superficie facial e información genómica derivada de más de 8000 individuos dentro de tres estudios independientes, dos basados ​​en los EE. UU. y uno encontrado aquí en el Reino Unido: el Estudio Longitudinal Avon de Padres y sus Hijos (ALSPAC). en Brístol. Comenzaron mapeando los escaneos faciales de estos individuos con gran detalle y, utilizando agrupaciones jerárquicas, pudieron agrupar regiones de las caras en 63 segmentos correlacionados. Luego pudieron identificar la variación fenotípica significativa que existía en cada segmento facial e investigar patrones de asociación con esta variación en los genomas de estos individuos.

¿Qué encontraron?

Encontraron dos características clave asociadas con estos patrones de asociación global. En primer lugar, las correlaciones más altas se dieron entre segmentos del mismo cuadrante facial (labios, nariz, parte superior de la cara, etc.). En segundo lugar, también existían relaciones entre grupos de segmentos de diferentes cuadrantes y algunas de ellas parecían reflejar orígenes embriológicos compartidos de los grupos de segmentos (por ejemplo, la nariz y la parte superior de la cara). Un metanálisis confirmó 203 regiones genómicas asociadas con la variación facial de rango normal, y 103 de ellas eran nuevas. Lo interesante es que muchos genes muy próximos a estas regiones estaban altamente enriquecidos en procesos y fenotipos asociados con el desarrollo craneofacial tanto en humanos como en ratones. El fenotipo humano principal fue la hendidura orofacial, lo que sugiere una superposición considerable entre los genes implicados en la variación facial normal y los implicados en una de las anomalías faciales humanas más frecuentes.

Además, muchos de estos genes codifican miembros de vías de señalización que se sabe que están implicadas en el desarrollo craneofacial. Esto incluye miembros de las vías WNT y TGF. Algunos de estos genes también tienen un papel esencial en el desarrollo de las extremidades, lo que tal vez no sea sorprendente, dadas las asociaciones conocidas entre anomalías craneofaciales y de las extremidades en muchos síndromes humanos.

¿Cuáles son los posibles tipos de células y procesos embrionarios en los que influyen estas regiones genómicas? Para responder a esta pregunta, investigaron cómo estas regiones influyen en la activación transcripcional en múltiples tipos de células diferentes, encontrando las asociaciones más fuertes con las células de la cresta neural craneal y los tejidos craneofaciales embrionarios disecados. Estas observaciones sugieren que existe un origen embrionario para la variación facial humana que tiene influencia en múltiples momentos del desarrollo. Además, encontraron un enriquecimiento particular de estas regiones genómicas en las regiones potenciadoras (áreas del genoma que regulan la transcripción genética), lo que sugiere que la variación facial genética está significativamente influenciada por la actividad potenciadora.

¿Qué pasa con las regiones genómicas conocidas y novedosas que se identificaron? Sesenta y cuatro de estas regiones albergaban genes craneofaciales conocidos previamente asociados con malformaciones craneofaciales humanas o animales, pero no con variaciones faciales normales; uno de ellos era MSX1, un conocido gen que causa hendiduras tanto en humanos como en ratones. Sin embargo, cincuenta y tres regiones estaban asociadas con genes que no tenían ninguna asociación previa con el desarrollo craneofacial, siendo un ejemplo interesante DACT1que codifica un inhibidor de la señalización WNT y parece estar particularmente asociado con la variación en la morfología del mentón.

Finalmente, estos investigadores plantearon la hipótesis de que debido a que el rostro humano demuestra tal complejidad, es probable que grupos de regiones genómicas también contribuyan al mismo rasgo. Utilizando modelos de ecuaciones estructurales, una técnica que utiliza análisis multivariado, identificaron cuatro combinaciones de regiones genómicas con una interacción significativa por pares en regiones faciales específicas. Uno de ellos estaba entre PRDM16 y GLI3 – y asociado con la morfología de la región premaxilar. Curiosamente, ambos genes codifican proteínas implicadas en la señalización de Hedgehog, una vía que tiene fuertes asociaciones con el desarrollo craneofacial. En efecto, GLI3 Las mutaciones en humanos y ratones causan el síndrome de cefalopolisindactilia de Greig, una afección asociada con una morfología facial anormal, incluido el ensanchamiento del puente nasal.

¿Qué pensé?

Este es un importante estudio internacional que ha utilizado análisis fenotípicos y genéticos complejos para identificar regiones genómicas de individuos con ascendencia europea que están asociadas con la variación facial normal. Ha utilizado datos de varios estudios longitudinales, incluido uno del Reino Unido, y constituirá un trampolín útil para futuras investigaciones en esta fascinante área de la biología. Va más allá del análisis de los loci principales que causan defectos importantes y comienza a desentrañar la contribución de los rasgos menores en la variación normal. Es un estudio ligeramente diferente a los que normalmente se analizan en este blog. Aún así, pensé que podría ser de interés para la comunidad de ortodoncia y ¡es fantástico ver la participación de un ortodoncista!

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